Historyczne początki świątyni sięgają 1002 r., kiedy to postanowiono zbudować w Opolu – zgodnie ze średniowiecznym zwyczajem nad rzeką – drewniany kościół pw. św. Krzyża. W 1024 r. biskup wrocławski Klemens podarował dla nowo zbudowanego kościoła relikwie drzewa krzyża św., które otrzymał od św. Emeryka. Bezcenna relikwia jest nadal przechowywana w kościele.
Kościół przetrwał trudny czas II wojny światowej, choć w wyniku ostrzału artyleryjskiego mocno uszkodzone zostały wieże i dach. Z okazji millenium chrztu Polski w latach 1963-1965 poddano świątynię gruntownym pracom remontowym. W 1972 r. ustanowiona została diecezja opolska i kościół Podwyższenia Krzyża Świętego podniesiony został do rangi katedry.
1 1997 roku w rocznicę poświęcenia kościoła katedralnego ks. infułat Helmut Sobeczko poświęcił nowe, ważące około czterech ton spiżowe drzwi katedralne, w ten sposób dołączając do katedr europejskich i światowych.